24. Kalenderwoche
Biotransformation (Phase 2)
In der Phase 2 werden Stoffe auf funktionelle Gruppen übertragen, also Konjugate hergestellt. Sechs solcher Transferase-Reaktionen werden benannt.
1. Glukuronsäure (GKA)
(-uronsäure bedeutet Oxidation an C6 von Glucose (Glc); Unterschied zur (1-Oxidation im Pentosephosphatweg bitte beachten; sie führt zu Gluconsäure; was ist Gulonsäure, wofür ist sie wichtig (Stichwort; Vitamin)?)
Die Übertragung erfolgt aus der aktivierten Form UDP-GlcA (dessen Synthese erfolgt in Analogie zur Herstellung von UDP-Glc für die Glykogensynthese (s. Kurs „Kohlehydrate)). Entstehen nach Übertragung Halb- oder Vollacetate? Paracetamol ist ein Beispiel für einen Akzeptor; Sialicylsäure ist ebenfalls Akzeptor (es entsteht ein Acylal).
2. Sulfat
Als Donor der Sulfatgruppe wird PAPS verwendet, also ein gemischtes Säureanhydrid (entsteht aus ATP und Sulfate: wie?). Sulfotransferasen nutzen alkoholische und phenolische Funktionalität. Physiologisch werden als Akzeptoren Hydroxylgruppen, z.B. von Serin (Proteinsulfatierung), Zuckern (Herstellung von Glykosaminoglykanen wie den Zuckerketten des Heparins) und Cholesterol genutzt. Zu Serin: entsteht Serin aus Hydroxylierung von Alanin? Oder?
3. Acetylgruppe
Acetyl-CoA ist der Donor, primäre aromatische Amine (z.B. von Sulfonamiden) sind gängige Akzeptoren. Physiologisch werden Aminozucker wie GlcN/GalN in N-Acetylderivate (GlcNAc/GalNAc) umgewandelt. N-Acetylierung von Histonen haben wir als Schaltprozesse bei Genaktivität besprochen (wie entsteht Acetyl-CoA? Was ist Coenzym A? Woher kommt β-Alanin (Abbauprodukt von .....?)? woher kommt die SH-Gruppe für die Thioesterbildung?).
4. Glycin
Die Hippursäure, benannt am Anfang, ist das klassische Beispiel für ein Konjugat. Nach Aktivierung einer Carboxylgruppe zum Acyl-CoA erfolgt die Konjugatbildung durch Einbau über das primäre Amin (vergleiche Rolle des Gly in der Purinbiosynthese). Gln und Taurin (zu Taurocholsäure) werden ähnlich genutzt.
5. Glutathion
Dieses Tripeptid besitzt eine reaktive S-Funktionalität zur Konjugatbildung (neben der Redox-reaktivität), z.B. mit Epoxiden (zur Bildung von Mercaptursäuren).
6. Methyl
Als Donor fungiert S-Adenosylmethionin (Formel, Regeneration). Durch Catechol-O-Methyltransferasen (COMT) werden o-Diphenole inaktiviert (welche sind gemeint? Wie erfolgt deren Biosynthese von Phe ausgehend?). Werden auch Histone und Purinbasen methyliert? Wie erfolgt hingegen die „Methylierung“ von Uracil?
Bezüglich der Konjugatbildung ist physiologisch die Phosphorylierung von weitreichender Bedeutung, z. B. von Ser/Thr. Bitte vergleichen Sie die Strukturen der genannten phosphorylierten Aminosäuren mit der des Kreatinphosphats, womit Sie dann erklären können, daß Kreatinphosphat ein vergleichsweise hohes Gruppenübertragungspotenzial besitzt.
Serin bringt seine Hydroxylgruppe als Akzeptor in weitere Verbindungen ein: welche? Bitte an eine ganz andere Stoffgruppe und and Biomembranen denken ...
Metabonat
Metabolite entstehen enzymatisch, Primär- oder Sekundärmetabolite können nicht-enzymatisch weiterreagieren. Produkte solcher Reaktionen heißen Metabonate. So wird Methodon in ein Pyrrolinderivat umgewandelt (Ringschluß nach Primärmetabolitbildung).
Induktion
Arzneimittelgabe (z.B. Barbiturate) kann zur Induktion von Enzymen der Biotransformation führen, in diesem Fall Hochregulation von Cytochrom P450, GlcA/GSH-Transferasen und Epoxidhydrolasen. Vorsicht: diese Induktion führt zu rascherer Metabolisierung anderer Substanzen!
Speziesspezifität
Bei medikamentöser Therapie sind Spezies-spezifische Unterschiede in der Metabolisierung (z.B. Phase 2) zu beachten und Dosierungen auf die Spezies abzustimmen.
Und damit kommen wir zum Teil „Zuckerbiochemie“, aufbauend auf dem Teil „Zuckerchemie“ und Ihrer Stoffaufarbeitung zum Kurs „Kohlenhydrate“. Mehr dazu nächste Woche.
Haben Sie Fragen?
Wenn ja, gehen Sie hierfür auf die sli.do Internetseite: https://app.sli.do/event/u8b3pzuq
Der Code für Biochemie Fragen im SS 2021 lautet: # 955466