23. Kalenderwoche

Einführung

Biologische Informationsübertragung, so auch mit therapeutischer Intention wie in der Gentherapie, erfolgt über Nukleinsäuren. Infektiosität wird daher häufig automatisch auf Viren und DNA/RNA-gesteuerte Neusynthese bezogen. Jedoch besteht augenscheinlich eine Möglichkeit, die Prionhypothese (auch „proteinaceous infections particle“ als Auslöser von S. Prusiner benannt) bedingen kann: wie?

Bezug zur Klinik

Eine Reihe von insbesondere neurodegenerativen Krankheiten wie Scrapie (bei Schafen beschrieben 1759 von J. G. Leopoldt). Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit oder bovine spongiforme Enzephalopathie und Kuru entsprechen nicht dem, Ursprung durch ein klassisches Infektionsschema.

Prionhypothese

Der gegenwärtige Kenntnisstand sieht einen speziellen Konformationszustand eines Proteins als „Erreger“ an. Das „Prion Protein cellular: PPc“ wird in eine alternative Form mit deutlicher Verschiebung der Anteile von α-Helix zu β-Faltblatt umgewandelt (zu einem „Prion Protein Scrapie: PrPSc“). [Was bedeuten die Begriffe Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur? Welche Bindungstypen stabilisieren Sekundärstrukturelemente?]

Diese Umwandlung kann sporadisch oder bei Vorliegen einer Sequenzabweichung (so der Met/Val SNP an Position 129) erfolgen. Durch „Infektion“ mit umgefalteten Prion(protein) soll diese Umfaltung begünstigt werden, so daß dieser Prozeß dann wie eine Virusinfektion logarithmisch fortschreitet, sich dann in Bildung sichtbarer Plaques manifestiert („spongiform“!).

Was also allosterische Regulatoren vermögen (und z.B. Laktose oder Tryptophan im Jacob-Monod Modell des Operons auslösen, nämlich eine Konformationsänderung), soll auf diesem Weg eine Krankheit auslösen. Die inhärente Möglichkeit von Proteinen sich umzufalten hat also auch eine gefährliche Seite.

Da Prione /und assoziierte Proteine) übertragbar sind, muß ihre Weitergabe durch entsprechende Regelungen zur Lebensmittelsicherheit verhindert werden (also keine Verfütterung betroffener Körperteile, Ausschluß der Kontamination bei Schlachtung u.a.). Somit hat eine Änderung der Sekundärstruktur Implikationen für Tierernährung und Lebensmittelsicherheit. Einführung von Strukturänderungen (durch Metabolisierung oder sog. Biotransformation) in niedermolekulare Substanzen hat gleichfalls eine weitreichende Bedeutung (auch für die Pharmakologie, weshalb sie an dieser Stelle behandelt wird. Zur Einstimmung sei an die Umwandlung von Phe zu Tyr durch Hydroxylierung (und die Auslösung der Phenylketonurie – Ausfall, Nachweis und Therapie?) erinnert.

Metabolisierung/Biotransformation

(Arzneistoffmetabolisierung wird didaktisch ausgezeichnet in Lehrbüchern der Pharazeut. Chemie abgehandelt, so von Auterhoff/Knabe/Höltje).

Klassisch ist dort benannte Hippursäure (Benzoylglycin), von Liebig 1829 entdeckt (in welcher Körperflüssigkeit von welcher Spezies?).

Metabolisierung findet vorrangig durch Enzyme im endoplasmatischen Retikulum und in den Mitochondrien statt, auf der Organebene besonders in der Leber (deshalb dieses Organ schützen). Sie gliedert sich in zwei Phasen, nämlich eine funktionalisierende (Einführung/Demaskierung funktioneller Gruppen) und dann eine konjugierende Phase (Beladung dieser funktionellen Gruppen, so Glucuronsäureanheftung an Bilirubin)

• wie wird Gelbsucht ausgelöst?
• Woran erkennen Sie sie?
• Was ist Glucuronsäure und warum ist ihre Konjugation sinnvoll?
• Was leistet sie?
• Was ist Bilirubin?

Diese beiden Phasen arbeiten Hand in Hand. Wie im genannten Lehrbuch systematisch besprochen und mit Formelschemata sehr ansprechend illustriert, erfolgen die nun genannten Reaktionen in der Phase 1:

1. Oxidationen

• Monooxygenasen
• Alkoholdehydrogenasen
• Aldehyddehydrogenasen

(welche Koenzyme sind beteiligt? Kann man Dioxygenase-vermittelte Reaktionen hinzuzählen? Bitte denken Sie an Bilirubin)
Besonders interessant sind Metabolisierungen, die zur aktiven Form des Wirkstoffes führen, wie oxidative Desaminierung von Cyclophosphamid (Begriff: Prodrug).

2. Reduktionen

• durch NADPH/Cytochrom c Reduktasen (Nitro- und Azoverbindungen, Dehalogenierung)
• durch Alkoholdehydrogenasen (Reduktion von Aldehyden)

(welche NADPH/+H⁺-abhängige Reduktion(en) kennen Sie im Pentosephosphatweg/in der Fettsäurebiosynthese?)

3. Hydrolysen

• Esterasen (bitte an Statine denken: wie ist deren Struktur? Was bedeutet „Prodrug“?)
• Glykosidasen
• Epoxidhydratasen

• Welche Glykosidase ist bei M. Gaucher gestört?
• Kennen Sie weitere lysosomale Speicherkrankheiten?
• Was bedeutet der Begriff „Enzymsubstitutionstherapie“ in diesem Zusammenhang?
• Gibt es eine Epoxidhydratase in der Steroidbiosynthese?

 

Haben Sie Fragen?

Wenn ja, gehen Sie hierfür auf die sli.do Internetseite: https://app.sli.do/event/u8b3pzuq

Der Code für Biochemie Fragen im SS 2021 lautet: # 955466